(+)-Uprolide G Acetate的全合成及其结构修正

Total Synthesis and Structural Revision of (+)-Uprolide G Acetate

Liangyu Zhu, Yuan Liu, Renze Ma, Rongbiao Tong*(童荣标:香港科技大学化学系)

Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 627–632 [PDF] [SI]    DOI: 10.1002/anie.201409618

(+)-Uprolide G Acetate的全合成及其结构修正

西松烷二萜类化合物是从海洋软体珊瑚和柳珊瑚中分离得到的一类具有广谱生物活性的海洋天然产物。其中,带有α-亚甲基-γ-内酯结构的西松烷二萜对各种肿瘤细胞系都具有很好的生物活性。本文的主角(+)-Uprolide G AcetateRodriguez教授及其合作者1995年从波多黎各本土的柳珊瑚Eunicea mammosa中分离得到。其结构特点为包含一个4,7-氧桥环醚环(四氢呋喃环),由此展示出潜在的抗白血病活性。由于其结构的新颖性、复杂性及其良好的生物活性,作者对(+)-Uprolide G Acetate进行了全合成研究,并修正了该分子结构。


其具体合成路线如下:

四氢呋喃核心化合物 (+)-12的合成


使用化合物15为起始原料,经过5步简单高效的反应可以得到化合物(+)-14,在NBS条件下,经过Achmatowicz重排[1],可将化合物(+)-14转化为化合物(+)-17,利用Kishi还原[2]和钯催化的区域选择性氢化可得到2,6-cis-dihydropyranone(+)-18。利用CeCl3介导的MeLi加成可以1.1:1的比例得到化合物(+)-19a(+)-19b,在柱层析条件下,可实现两者的分离。其他甲基亲核试剂,如甲基格式试剂,或不加其他的添加剂的甲基锂条件下,分别以3:17:1得到化合物(+)-19a(+)-19b,作者认为亲核试剂更倾向于在竖直键方向进攻,以避免torsional张力。得到化合物(+)-19b之后,利用TES保护三级羟基,除去苄基保护基得到化合物(+)-20,随后经过DMP氧化,MeMgCl加成并氧化可得到化合物(+)-21,最后在CeCl3条件下,加入烯基格式试剂以7:1比例得到目标化合物(+)-12。其立体选择性可利用Felkin-Anh polar model来进行解释。为了确认C-8位的正确立体化学,作者又利用另一种非对映选择性方法合成化合物(+)-12。即利用HWE反应和DIBAL-H还原将化合物(+)-20转化为烯丙醇(+)-22,利用Sharpless 不对称环氧化反应可得到环氧醇(+)-23,将羟基溴代并利用SmI2还原开环氧得到化合物(+)-12,与之前方法获得的化合物(+)-12构型一致。

Uprolide G acetate推断结构的合成

得到化合物(+)-12之后,经过两步简单转化,可得到(+)-24,利用苄基对C-10位羟基进行保护,由于化合物(+)-24中两个硅保护基不能选择性脱除,因而作者先利用TBAF脱除两个硅保护基后再进行双TES保护基进行保护,最后在amberlyst-21甲醇条件下实现了TIPS的脱除,最后得到化合物(+)-25,经过DMP氧化,HWE烯烃化,DIBAL-H还原及DMP氧化得到醛类化合物(+)-26,接着利用Abiko–Masamune 不对称羟醛缩合可将其转化为(+)-27,经过LiAlH4还原和TBS保护,可得到化合物(+)-28。接着Johnson-Claisen 重排可立体选择性地装配上C-1位的侧链,得到化合物(+)-9,而Sharpless不对称双羟化内酯环化可有效地得到该分子的重要部分α亚甲基γ内酯结构前体结构,接着利用MOM保护其羟基,经过Pd(OH)2/H2脱去保护基得到化合物(+)-31,经过DMP 氧化和Wittig烯基化可得到化合物(+)-32,为了利用RCM关大环,脱去化合物(+)-32硅保护基后,将其转化为烯烃得到化合物(+)-8,之后利用RCM反应并还原双键得到大环产物(+)-7,之后利用两步反应引入内酯环上α位亚甲基,移除保护基并区域选择性乙酰化得到目标产物(+)-S_5b

(+)-uprolide G acetate结构修正

在得到产物(+)-S_5b之后进行相关分析,发现天然产物NMR数据与产物(+)-S_5b有较大出入,说明产物(+)-S_5b结构并不正确,经过对比和推测,作者利用类似方法合成了化合物34b34a并得出结论,化合物34a(+)-Uprolide G acetate的正确结构。

关键词:(+)-Uprolide G Acetate; 结构修正; RCM反应

亮点:

本文利用Achmatowicz重排-Kishi还原构建了目标分子多官能团四氢吡喃环结构,并利用RCM策略关上分子的14元环,在此过程中,作者不但完成了该分子的首例不对称全合成,而且还对其结构进行了修正,确定了该天然产物的正确结构。

撰稿人:廖林萍

责任校对:陈凯

备注和参考文献:

[1] Achmatowicz重排:

[2] a) M. D. Lewis, J. K. Cha, Y. Kishi, J. Am. Chem. Soc. 1982, 104, 4976; for the origin of the high diastereoselectivity, see: b) J. M. Um, K. N. Houk, A. J. Phillips, Org. Lett. 2008, 10, 3769