Vinylamycin的结构修正与全合成

Total Synthesis and Determination of the Absolute Configuration of Vinylamycin

Zhantao Yang, Guang Yang*, Meiyan Ma, Jiangnan Li, Jianwei Liu, Jinghan Wang, Shende Jiang, Quan Zhang, and Yue Chen* (杨光:南开大学;陈悦:南开大学)

Org. Lett. 2015, 17, 5725−5727 [PDF] [SI]    DOI: 10.1021/acs.orglett.5b02809

Vinylamycin的结构修正与全合成

1999年,从Streptomyces sp 的代谢物中分离得到天然产物Vinylamycin[1],该分子中聚酮片段有三个连续手性中心的绝对立体化学无法确定。陈悦课题组参照同家族天然产物的结构[2],通过比较推测环内两个手性中心的立体化学,但侧链上甲基的手性仍无法确定。基于以上的猜想,该课题组合成了该分子可能的两个非对映异构体,然后通过与天然产物分析数据的比较确定了Vinylamycin的绝对立体化学。


其具体合成路线如下:

在全合成路线中,陈悦课题组首先合成G片段非氨基酸。由于分子中有一个甲基的手性无法确定,作者要合成两种构型的片段。片段G的合成从手性助剂A开始,接酰胺键后通过aldol反应可以以很高的立体选择性得到化合物E与化合物F。水解手性助剂并接allyl酯完成该片段的合成。另一片段从丝氨酸开始,经过几步简单转化得到醛I,然后发生HWE反应得到化合物K,脱除分子中的两个保护剂并从新用TBS保护羟基可以得到片段L[3]

片段G与片段MDIC的条件下接酯键得到化合物N,脱除Fmoc保护基后与氨基酸片段P连接。得到化合物Q以后,在Pd(PPh3)4的条件下脱除Allyl酯与非天然片段R连接可以得到大片段S


得到片段S以后,采用之前的条件脱Allyl酯并脱除Fmoc保护基得到关环前体,在HATU的条件下成功关环。得到关环产物以后,接下来的主要任务是构建分子中的双键结构。将OTBS转化为容易发生消除的基团OMs。然后脱除PMB保护基并在碱性条件下消除OMs构建双键结构得到化合物V,作者发现该化合物的氢谱与碳谱与天然产物有细微区别。然后用片段H采用同样的步骤,得到的产物可以与天然产物很好的对应,至此本文确定了天然产物的绝对构型。

关键词Vinylamycin,全合成,接肽,结构修正

亮点及评述:

首先,陈悦课题组通过与同家族天然产物的比较,推测出天然产物Vinylamycin的两个可能的构型。然后,通过16步以3.7%的收率完成了这两个可能结构的全合成工作,并确定了天然产物的绝对构型。该方法对于确定天然产物的绝对立体化学有很重要的参考意义。

撰稿人:陈凯

责任校对:贾雪雷

备注和参考文献

[1] M. Igarashi, T. Shida, Y. Sasaki, N. Kinoshita, H. Naganawa, M. Hamada, T. Takeuchi, J. Antibiot. 1999, 52, 873

[2] K. D. McBrien, R. L. Berry, S. E. Lowe, K. M. Neddermann, I. Bursuker, S. Huang, S. E. Klohr, J. E. Leet, J. Antibiot. 1995, 48, 1446

[3] C. Palomo, J. M. Aizpurua, E. Balentova, A. Jimenez, J. Oyarbide, R. M. Fratila, J. I. Miranda, Org. Lett. 2007, 9, 101